Por Sebastián Rushworth – Trikooba.com
En enero escribí un artículo sobre cuatro ensayos controlados aleatorios de la ivermectina como tratamiento para el cóvido 19 que en ese momento habían dado a conocer sus resultados al público. Cada uno de esos cuatro ensayos tenía resultados prometedores, pero cada uno de ellos era demasiado pequeño por separado como para mostrar un impacto significativo en los resultados duros que realmente nos importan, como la muerte. Sin embargo, cuando los meta-analicé en conjunto, los resultados parecieron de repente muy impresionantes. Este es el aspecto del meta-análisis:
El estudio mostró una reducción masiva del 78% en la mortalidad de los pacientes tratados con covid-19. La mortalidad es el punto final más difícil, lo que significa que es el más difícil de manipular para los investigadores y, por lo tanto, el menos abierto al sesgo. O alguien está muerto, o está vivo. Fin de la historia.
Se podría haber pensado que esta fuerte señal general de beneficio en medio de una pandemia habría movilizado a los poderes fácticos para organizar múltiples ensayos aleatorios de gran tamaño para confirmar estos resultados lo más rápido posible, y que las principales revistas médicas se precipitarían para ser las primeras en publicar estos estudios.
Eso no ha ocurrido.
Más bien lo contrario. Sudáfrica ha llegado incluso a prohibir a los médicos el uso de la ivermectina en pacientes con covid-19. Y por lo que puedo decir, la mayor parte de la discusión sobre la ivermectina en los medios de comunicación (y en la prensa médica) no se ha centrado en sus méritos relativos, sino más bien en cómo sus defensores son claramente unos locos ilusos con sombrero de papel de aluminio que están utilizando las redes sociales para manipular a las masas.
A pesar de ello, los resultados de los ensayos han seguido apareciendo. Esto significa que ahora deberíamos ser capaces de concluir con mayor certeza si la ivermectina es efectiva o no contra el covid-19. Dado que ahora están apareciendo muchos de estos ensayos, he decidido limitar la discusión aquí sólo a los que he podido encontrar que tenían al menos 150 participantes, y que comparaban la ivermectina con el placebo (aunque añadiré incluso los ensayos más pequeños que he encontrado en el meta-análisis actualizado al final).
Al igual que antes, parece que los países occidentales ricos tienen muy poco interés en estudiar la ivermectina como tratamiento para el cóvido. Los tres nuevos ensayos que contaban con al menos 150 participantes y comparaban la ivermectina con el placebo se realizaron en Colombia, Irán y Argentina. Vamos a repasar cada uno de ellos.
El ensayo colombiano (López-Medina et al.) se publicó en JAMA (la revista de la Asociación Médica Americana) en marzo. Hay una cosa que es bastante extraña en este estudio, y es que los autores del estudio recibieron pagos de Sanofi-Pasteur, Glaxo-Smith-Kline, Janssen, Merck y Gilead mientras realizaban el estudio. Gilead fabrica el remdesivir. Merck está desarrollando dos nuevos y costosos medicamentos para tratar el covid-19. Janssen, Glaxo-Smith-Kline y Sanofi-Pasteur están desarrollando vacunas contra el covid. En otras palabras, los autores del estudio estaban recibiendo financiación de empresas que poseen medicamentos que son competidores directos de la ivermectina. Se podría decir que esto es un conflicto de intereses, y preguntarse si el objetivo del estudio era mostrar la falta de beneficios. Definitivamente es un poco sospechoso.
De todos modos, vayamos a lo que los investigadores hicieron realmente. Se trató de un ensayo controlado aleatorio doblemente ciego que reclutó a pacientes con covid-19 levemente sintomático que habían experimentado el inicio de los síntomas menos de 7 días antes. Los participantes potenciales se identificaron a través de una base de datos estatal de personas con pruebas de PCR positivas. Por “ligeramente sintomático”, los investigadores entendían a las personas que presentaban al menos un síntoma pero que no requerían oxígeno de alto flujo en el momento de ser reclutados para el ensayo.
Los participantes del grupo de tratamiento recibieron 300 ug/kg de peso corporal de ivermectina cada día durante cinco días, mientras que los participantes del grupo de placebo recibieron un placebo idéntico. 300 ug/kg equivale a 21 mg para un adulto de 70 kg de media, lo que es bastante alto, especialmente si se tiene en cuenta que la dosis se administró diariamente durante cinco días. Para una persona media, esto supondría una dosis total de 105 mg. Los otros ensayos con ivermectina han administrado en su mayoría alrededor de 12 mg al día durante uno o dos días, para una dosis total de 12 a 24 mg (que se ha considerado suficiente porque la ivermectina tiene una larga vida media en el cuerpo). No está claro por qué este estudio dio una dosis tan alta. Sin embargo, no debería ser un problema. La ivermectina es un fármaco muy seguro, y se han realizado estudios en los que se ha administrado a las personas una dosis diez veces superior a la recomendada sin que se aprecie un aumento de los efectos adversos.
El objetivo declarado del estudio era ver si la ivermectina daba lugar a una resolución más rápida de los síntomas que el placebo. Por ello, se contactó con los participantes por teléfono cada tres días tras su inclusión en el estudio, hasta el día 21, y se les preguntó por los síntomas que experimentaban.
Se incluyeron en el estudio 398 pacientes. La edad media de los participantes era de 37 años y, en general, estaban muy sanos. El 79% no tenía comorbilidades conocidas. Esto es una pena. Significa que este estudio es uno más de los muchos estudios que no podrán mostrar un efecto significativo en puntos finales duros como la hospitalización y la muerte. Es un poco extraño que los estudios se sigan realizando en personas jóvenes y sanas que tienen un riesgo prácticamente nulo de padecer covid-19, en lugar de en los ancianos con múltiples morbilidades, que son para los que realmente necesitamos un tratamiento eficaz.
En fin, vayamos a los resultados.
En el grupo tratado con ivermectina, el tiempo medio transcurrido desde la inclusión en el estudio hasta la ausencia total de síntomas fue de 10 días. En el grupo de placebo, esa cifra fue de 12 días. Así pues, los pacientes tratados con ivermectina se recuperaron de media dos días antes. Sin embargo, la diferencia no fue estadísticamente significativa, por lo que el resultado podría deberse fácilmente al azar. A los 21 días de la inclusión en el estudio, el 82% se había recuperado completamente en el grupo de la ivermectina, frente al 79% del grupo del placebo. De nuevo, la pequeña diferencia no fue estadísticamente significativa.
En cuanto a los puntos finales más importantes, no hubo ninguna muerte en el grupo de la ivermectina y hubo una muerte en el grupo del placebo. El 2% de los participantes del grupo de la ivermectina requirió una “intensificación de los cuidados” (hospitalización si estaban fuera del hospital al comienzo del estudio, u oxigenoterapia si estaban en el hospital al comienzo del estudio), en comparación con el 5% del grupo del placebo. Ninguna de estas diferencias fue estadísticamente significativa. Pero eso no significa que no fueran reales. Como escribí antes, el hecho de que se tratara de un estudio con jóvenes sanos significaba que, aunque existiera una diferencia significativa en el riesgo de morir de covirus o de acabar en el hospital, este estudio nunca iba a encontrarla.
Entonces, ¿qué podemos concluir?
La ivermectina no acorta significativamente la duración de los síntomas en jóvenes sanos. Eso es todo lo que podemos decir de este estudio.
Teniendo en cuenta los conflictos de intereses de los autores, mi opinión es que este era el objetivo del estudio desde el principio: Reunir un número de jóvenes sanos que sea demasiado pequeño para que haya alguna posibilidad de un beneficio estadísticamente significativo, y luego obtener el resultado que se desea. Los medios de comunicación venderán el resultado como “el estudio muestra que la ivermectina no funciona” (lo que hicieron obedientemente).
Es interesante que haya habido señales de beneficio para todos los parámetros que los investigadores analizaron (resolución de los síntomas, intensificación de la atención, muerte), pero que el número relativamente pequeño y el buen estado de salud de los participantes significaron que había pocas posibilidades de que alguno de los resultados alcanzara significación estadística.
Pasemos al siguiente estudio, que actualmente está disponible como preimpresión en Research Square (Niaee et al.). Fue aleatorio, doble ciego y controlado con placebo, y se llevó a cabo en cinco hospitales diferentes de Irán. Fue financiado por una universidad iraní.
Para ser incluidos en el ensayo, los participantes debían ser mayores de 18 años e ingresar en el hospital a causa de una infección por cóvida-19 (lo que se definió como síntomas sugestivos de cóvida más un TAC típico de infección por cóvida o una prueba de PCR positiva).
Se asignó aleatoriamente a 150 participantes a un placebo (30 personas) o a distintas dosis de ivermectina (120 personas). El hecho de que eligieran hacer el grupo de placebo tan pequeño es un problema, porque hace muy difícil detectar cualquier diferencia, incluso si existe, al hacer que la certeza estadística de los resultados en el grupo de placebo sea muy baja.
Los participantes tenían una media de 56 años y la saturación media de oxígeno antes de iniciar el tratamiento era del 89% (lo normal es más del 95%), por lo que se trataba de un grupo bastante enfermo. Desgraciadamente, no se proporciona información sobre el grado de avance de la enfermedad en el momento en que los participantes empezaron a recibir la ivermectina. Es lógico que el fármaco tenga más probabilidades de funcionar si se administra diez días después del inicio de los síntomas que si se administra veinte días después del inicio de los síntomas, ya que la muerte suele producirse alrededor del día 21. Si, por ejemplo, se quisiera diseñar un ensayo para que fracasara, se podría empezar a tratar a las personas en un momento en el que no hay tiempo para que el fármaco que se está probando tenga una oportunidad de funcionar, así que habría sido bueno saber en qué momento empezó el tratamiento en este ensayo.
Entonces, ¿cuáles fueron los resultados?
El 20% de los participantes en el grupo de placebo murió (6 de 30 personas). El 3% de los participantes en los distintos grupos de ivermectina murieron (4 de 120 personas). Esto supone una reducción del 85% en el riesgo relativo de muerte, que es enorme.
Así que, a pesar de que el grupo de placebo era tan pequeño, todavía era posible ver una gran diferencia en la mortalidad. Hay que reconocer que se trata de una preimpresión (es decir, que aún no ha sido revisada por pares), y que el número absoluto de muertes es pequeño, por lo que hay cierto margen para que el azar haya creado estos resultados (¡quizá las personas del grupo placebo tuvieron muy mala suerte!). Sin embargo, el estudio parece haber seguido todos los pasos esperados para un ensayo de alta calidad. Se llevó a cabo en varios hospitales diferentes, utilizó la aleatorización y un grupo de control que recibió un placebo, y fue doblemente ciego. Y la muerte es un punto final muy duro que no está particularmente abierto al sesgo. Así que, a menos que los investigadores hayan falsificado sus datos, este estudio constituye una evidencia razonablemente buena de que la ivermectina es altamente efectiva cuando se administra a pacientes hospitalizados con covid-19. Eso es estupendo, porque significaría que el fármaco puede administrarse bastante tarde en el curso de la enfermedad y seguir mostrando beneficios.
Pasemos al tercer ensayo (Chahla et al.), que actualmente está disponible como preimpresión en MedRxiv. Se llevó a cabo en Argentina y fue financiado por el gobierno argentino. Al igual que el primer ensayo que comentamos, se trata de un estudio de personas con una enfermedad leve. Literalmente, me sorprende que tantos investigadores elijan estudiar a personas con enfermedades leves en lugar de estudiar a aquellos con enfermedades más graves. Especialmente cuando se considera que estos estudios son todos tan pequeños. Un estudio de personas con enfermedad leve tiene que ser muy grande para encontrar un efecto estadísticamente significativo, ya que la mayoría de las personas con covida se encuentran bien a pesar de todo. Por lo tanto, el riesgo de resultados falsos negativos es enorme. Si se va a realizar un estudio pequeño, y se quiere tener una posibilidad razonable de producir resultados que alcancen la significación estadística, tendría mucho más sentido hacerlo en pacientes enfermos hospitalizados.
El estudio fue aleatorio, pero no fue ciego, y no hubo placebo. En otras palabras, el grupo de intervención recibió ivermectina (24 mg al día), mientras que el grupo de control no recibió nada. Esto es algo malo. Significa que cualquier resultado no duro producido por el estudio no tiene realmente ningún valor, ya que hay mucho margen para que el efecto placebo y otros factores de confusión estropeen los resultados. Para los resultados duros, en particular la muerte, debería ser un problema menor (aunque de todos modos no esperaríamos ninguna muerte en un estudio tan pequeño de personas mayoritariamente sanas con una enfermedad leve).
El estudio incluyó a personas mayores de 18 años con síntomas sugestivos de covid-19 y una prueba de PCR positiva. La edad media de los participantes era de 40 años y la mayoría no tenía problemas de salud subyacentes. Se reclutó a un total de 172 personas para el estudio.
Los investigadores eligieron como criterio de valoración principal la rapidez con la que las personas quedaban libres de síntomas. Esto es enormemente problemático, ya que el estudio, como ya se ha mencionado, no era ciego y no había placebo. Cualquier diferencia entre los grupos podría explicarse fácilmente por el efecto placebo y por los sesgos hacia el beneficio del tratamiento entre los investigadores.
De todos modos, el estudio descubrió que el 49% del grupo de tratamiento estaba libre de síntomas entre cinco y nueve días después del inicio del tratamiento, en comparación con el 81% del grupo de control. Sin embargo, la falta de cegamiento hace que este resultado carezca de valor. La metodología es demasiado defectuosa.
No se proporcionan datos sobre el número de personas que murieron en cada grupo. Como no se informa, creo que es seguro asumir que no hubo muertes en ninguno de los dos grupos. Tampoco se proporcionan datos sobre el número de hospitalizaciones en cada grupo.
Entonces, ¿qué nos dice este estudio?
Absolutamente nada. Qué pérdida de tiempo y dinero.
Sigamos adelante y actualicemos nuestro meta-análisis. La razón por la que necesitamos hacer un meta-análisis aquí es que ninguno de los ensayos de la ivermectina es lo suficientemente grande por sí solo para proporcionar una respuesta definitiva sobre si es un tratamiento útil para el covid-19 o no. Para aquellos que no hayan oído hablar de los meta-análisis, básicamente lo que se hace es tomar los resultados de todos los diferentes estudios existentes que cumplen con los criterios pre-seleccionados, y luego ponerlos juntos, para crear un único gran “meta”-estudio. Esto permite obtener resultados con un nivel de significación estadística mucho mayor. Es especialmente útil en una situación en la que todos los ensayos individuales con los que se trabaja tienen poca potencia estadística (tienen muy pocos participantes), como es el caso.
En este nuevo meta-análisis, he incluido todos los ensayos aleatorios doble ciego controlados con placebo que he podido encontrar sobre la ivermectina como tratamiento para el covirus. Utilizar sólo ensayos doble ciego controlados con placebo significa que en este meta-análisis sólo se incluyen los estudios de mayor calidad, lo que minimiza el riesgo de que los sesgos estropeen los resultados en la medida de lo posible. Para ser incluido, un estudio también tenía que proporcionar datos de mortalidad, ya que el objetivo del meta-análisis es ver si hay alguna diferencia en la mortalidad.
Pude identificar siete ensayos que cumplían estos criterios, con un total de 1.327 participantes. Esto es lo que muestra el meta-análisis:
Lo que vemos es una reducción del 62% en el riesgo relativo de morir entre los pacientes cóvidos tratados con ivermectina. Esto significa que la ivermectina evita aproximadamente tres de cada cinco muertes de cóvidos. La reducción es estadísticamente significativa (valor p 0,004). En otras palabras, el peso de las pruebas que apoyan la ivermectina sigue acumulándose.
Ahora es mucho más fuerte que la evidencia que condujo al uso generalizado de remdesivir a principios de la pandemia, y el efecto es mucho mayor y más importante (remdesivir sólo demostró disminuir marginalmente la duración de la estancia hospitalaria, nunca demostró tener ningún efecto sobre el riesgo de muerte).
Entiendo por qué a las compañías farmacéuticas no les gusta la ivermectina. Es un medicamento genérico barato.
Incluso Merck, la empresa que inventó la ivermectina, está haciendo todo lo posible para destruir la reputación del medicamento en este momento. Esto sólo puede explicarse por el hecho de que Merck está desarrollando actualmente dos nuevos y costosos medicamentos contra los covirus, y no quiere que un medicamento sin patente, del que ya no puede obtener ningún beneficio, compita con ellos.
Sin embargo, la única razón que se me ocurre para entender por qué la clase médica en general sigue siendo tan contraria a laivermectina es que todos estos estudios se han realizado fuera del rico occidente. Al parecer, no se puede confiar en los médicos y científicos de fuera de Norteamérica y Europa Occidental, a menos que digan cosas que coincidan con nuestras nociones preconcebidas.
Los investigadores de la Universidad McMaster están organizando actualmente un gran ensayo sobre la ivermectina como tratamiento para el covid-19, financiado por la Fundación Bill y Melinda Gates. Se espera que ese ensayo incluya a más de 3.000 personas, por lo que debería ser definitivo. Va a ser muy interesante ver lo que muestra cuando los resultados se publiquen finalmente.
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